Nel XV sec. la crisi demografica si accentua ma i pratesi non cessano di abbellire la città, in particolare la Cattedrale, dotandola di un nuovo pulpito del celebre Donatello e arricchendo la cappella centrale con un ciclo di affreschi di Filippo Lippi (1457-1504): nel 1493 esegue l'Apparizione di Cristo alla Madonna, forse in origine destinata alla chiesa di San Francesco; nel 1498 il Tabernacolo del canto del Mercatale e nel 1503, per il comune, una Madonna con Bambino e santi.
Il ‘500 è portatore di gravissime calamità per la città, che profittando della venuta di Carlo VIII, riesce a liberarsi dal giogo mediceo, stringendo alleanza con la Francia. Ma anche la Spagna nutre mire egemoniche nella penisola italica. Il cardinale Giovanni de Medici, futuro papa Leone X, dirige le operazioni militari e non volendo aggredire Firenze preferisce investire Prato, infatti teme che troppo alto sarebbe il tributo di sangue per la città che i Medici intendono riacquistare.
Nel 1512 si ha così il sacco di Prato compiuto dalle truppe spagnole, accorse per restaurare la spodestata signoria medicea. Ma fortunatamente la ripresa è abbastanza sollecita e le risorse vengono solo dall’interno, cioè dalla laboriosità del popolo pratese che riesce a tenere in vita l’arte della lana. La vita culturale viene risvegliata dall’abate Agnolo Firenzuola (letterato, Firenze 28 settembre 1493, Prato 28 giugno 1543) verso il 1536 che fonda l’Accademia dell’Addiaccio.
Il popolo segue con interesse il gioco della “pallagrossa” il cui scenario è la piazza del Duomo e i protagonisti sono i giovani appartenenti alle famiglie più importanti; ma lo spettacolo avviene solo in particolari solennità. Le preferenze del popolo minuto vanno al “gioco della gatta” che si tiene in Piazza S. Agostino o al “gioco del porco”, non privi di una buona dose di atrocità. Anche il più civile “palio dei barberi”, ossia una corsa di cavalli nelle strade cittadine è seguito con molta partecipazione. Altro passatempo consiste nel far ruzzolare forme di cacio da S. Niccolò fino in via S. Chiara.
Evento importante, anche se solo sul piano formale, è l’istituzione della Terra di Prato (così fino allora si chiamava) in città e in Diocesi, avvenuta nel 1653 per l'occasione viene fatta realizzare la Fontana del Bacchino da Ferdinando Tacca.
Se nel XVI e XVII sec. Prato vive un periodo di stasi, già nel Settecento, con la politica economica del Granducato di Toscana retto dai Lorena, che facilita l’attività tessile pratese, cominciano a delinearsi i presupposti della città moderna; infatti alcuni eventi lasciano una traccia indelebile nel campo culturale, come: l’apertura al pubblico della Biblioteca Roncioniana nel 1722 alla istituzione del Collegio Cicognini (il quale, avrà come studente Gabriele D’Annunzio e Curzio Malaparte). Sotto i Lorena le attività economiche, quali l’arte della lana ma anche quelle agricole conoscono un periodo abbastanza prospero.